L'art épistémologique de la Congruence Génétique et Généalogique
Le séquençage à haut débit de l'ADN, codant et non codant, est en train de révolutionner le domaine de la médecine en permettant d'analyser rapidement et efficacement un nombre toujours croissant de données génétiques d'un individu qui le souhaite.
Cela ouvre la porte à de nouvelles possibilités pour mieux comprendre, diagnostiquer et, parfois, traiter certaines maladies comme la maladie d'Alzheimer et les maladies neuroévolutives associées.
La Congruence Génétique et Généalogique développée par le READ avec le soutien financier de StratAdviser Ltd concoure à l'analyse éthique, efficiente, adéquate et à l'interprétation médicalement certifiée de la masse de données issue du séquençage à haut débit de deuxième et de troisième génération.
La Congruence Génétique et Généalogique en pratique
Une analyse Bayésienne des données issues du séquençage à haut débit de l'ADN
Le READ a développé et validé une méthode, appelée "congruence génétique et généalogique", qui permet d'identifier des cas apparentés/familiaux auparavant considérés comme sporadiques au sein de la population des patients atteint de la maladie d'Alzheimer ou d'une maladie apparentée. En utilisant une analyse Bayésienne des données issues du séquençage à haut débit de l'ADN de deuxième et troisième génération, le READ peut identifier l'ancêtre commun le plus récent entre plusieurs patients et déterminer le nombre exact de générations qui les séparent.
Au total, la Congruence Génétique et Généalogique autorise, dès à présent, de s'affranchir du biais de selection, sans le savoir, de patients apparentés car elle permet :
1 - L'exploitation « bayésienne » de données fournies par le séquençage à haut débit de l'ADN codant et non codant de deuxième génération actuellement disponibles par des test dit « commerciaux* » comme par des prescriptions médicales spécifiques (y compris le futur séquençage de troisième génération).
2 - D'établir non seulement l'existence d'un ancêtre commun entre deux individus mais également de déterminer la distance en nombre de génération entre chacun des individus et leur ancêtre commun, voire les fratries dont ils sont issus.
3 - L'identification et donc la distinction certaine entre cas sporadiques avérés et cas apparentés/familiaux méconnus dans les cas de maladie génétiques à transmission mendélienne ou non mendélienne en l'absence d'arbre généalogique complet **.
* les tests dits commerciaux sont interdits en France et en Pologne
** la distinction entre cas sporadiques avérés et cas familiaux méconnus est fondamentale en recherche clinique et n'était, jusqu'à la publication de nos travaux, quasiment impossible à identifier.
L'évaluation précise des liens familiaux méconnus
Études cliniques, biais de sélection et lien familial méconnu
Dans la littérature
661 publications sur le 5 dernières années (2019-2023 - PubMed)
La prévalence des biais varie de 7 à 53% selon les biais et les études°
Dans les études cas/témoins
Un lien familial confirmé entre cas et entre témoins (mais pas entre cas et témoins) est utile dans les études rétrospectives si l'objectif est de rechercher un gène dit "candidat" (dont on veut démontrer le rôle dans physiopathologique)°°
Un lien familial méconnu est un biais de recrutement dans les autres paradigmes y compris pour les études prospectives en double aveugle
La confirmation/exclusion du lien familial est souvent limité à un simple déclaratif ou à un arbre généalogique succinct
Pouvoir affirmer ou exclure un lien de parenté pour les patients concernés par les 7 486 études cliniques en cours de recrutement en France en 2024 est aujourd'hui possible et accessible en routine dès lors que les données issues d'un séquençage à haut débit sont disponibles.
° Page MJ, McKenzie JE, Higgins JPT. Tools for assessing risk of reporting biases in studies and syntheses of studies: a systematic review. BMJ Open 2018;8:e019703. doi:10.1136/ bmjopen-2017-019703
°° Weinberg, Clarice. RE:"Asymptotic Bias And Efficiency In Case-Control Studies Of Candidate Genes And Gene-Environment Interactions: Basic Family Designs". American Journal of Epidemiology, 2000, vol. 152, no 7, p. 689-690.
"Les données mesurées jusqu'alors évaluaient les maladies d'Alzheimer d'ordre génétique, ou familial, à environ 1 % des cas, ce que la congruence génétique et généalogique présentées ici vient remettre en question" - Joël JAOUEN, Président de France Alzheimer.
Limite des arbres généalogiques dans la détection des formes familiales
Jusqu'à la publication des travaux du READ, seuls les arbres généalogiques permettaient de repérer, en routine, un lien familial entre deux patients. C'est ce qui explique la prévalence des cas familiaux avérés dans la population diagnostiquée et suivie par les neurologues comparativement à celle diagnostiquée et suivie par les gériatres
Patient du Neurologue
Pour un neurologue, dont le patient est né en 1965, il est relativement aisé de remonter l'histoire clinique sur trois générations (ses arrière-grands-parents étant nés en 1880, ils avaient 30 ans quand le Dr Alois Alzheimer a décrit la maladie qui porte son nom). Il est par conséquent plus facile, dans les familles structurées, de récupérer les informations nécessaires à la construction d'un arbre généalogique fiable et, par conséquent, d'identifier des cas familiaux touchant des cousins éloignés.
Dans cet arbre construit en consultation mémoire par un Neurologue le lien familial est facile à établir même si les deux patients sont suivis dans deux consultations mémoires différentes parmi les 400 que compte la Fédération des Centres Mémoire.
Patient du Gériatre
Pour un gériatre, dont le patient est né en 1935, il est particulièrement difficile de remonter l'histoire clinique au-delà d'une génération (ses parents sont nés en 1910, au moment de la description de la maladie par le Dr Alois Alzheimer, ses grands-parents sont nés au début de la troisième république et ses arrière-grands-parents au milieu du second empire). Il est par conséquent extrêmement aléatoire de pouvoir récupérer les informations nécessaires à la construction d'un arbre généalogique fiable et, par conséquent, quasiment impossible d'identifier des cas familiaux touchant des cousins éloignés à l'aide du seul arbre généalogique.
